肾脏替代治疗的生物相容性
作者：彭小楚(译) 王天才(校)
单位：襄樊市护士学校 彭小楚(译)；同济医科大学附属同济医院 王天才(校)
关键词：
德国医学000119Biokompatibilität der Nierenersatztherapie
H.Schiffl, M.Fischereder, T.Sitter
(Nephrologisches Zentrum, Medizinische Klinik I, Klinikum Innenstadt der Universität, Ziemssenstr.1, D-80336 München, Germany)
肾替代疗法的临床应用使致死性显著的急性肾衰竭预后有决定性改善，慢性肾衰竭患者存活期明显延长。当前人工器官替代的材料及技术尚不完全具备人类肾脏所具备的全部功能，不诱发生物反应。
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生物相容性定义
生物相容性在专业词典中定义为“相互生命耐受性的质量”。肾替代疗法中生物相容性表现为血液或组织与异物接触时缺乏人类脏器的生物学反应。
肾替代疗法的物质被抗体视为异物而导致一系列高度综合性相互作用的反应发生，其与每次应用的方法及大小和患者状态相关，总体表现可从局部炎性反应直至系统性炎性反应。由此生物相容性交感趋同现象对该定义进行了修正及补充，在器官替代治疗的生物相容性指某一材料、器械，或系统不导致受体发生临床有意义反应的能力。生物相容性在体外肾替代治疗主要表现在生物学系统与透析液间具有最大接触面的透析膜。在腹膜透析则主要与透析液特别是其对腹膜及局部防御机制的作用。
体外肾替代治疗的生物相容性
生物不相容性的机制 人工肾的生物不相容性无孤立的征象表现，而是发生一连串，部分与其它机制相关的反应。在体外肾替代治疗时血液与非生物性表面接触，通过被污染透析液中热原进入血液而发生高度综合性相互作用。
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变态反应及毒性反应：为对消毒残气及重复加工透析液通过软化器转换或通过某机制诱发塑料微粒释放的反应。
血浆蛋白的转换：1.致血栓性：体外循环中，血液与非生物学表面接触导致一系列反应过程而最终引起凝血。一方面血小板经血流与透析膜化学成分及结构接触，一方面血浆蛋白在膜表面离析而诱发凝血，再经白细胞与单核细胞的相互间作用，伴随着在合成膜表面血栓的逐渐形成，血小板与蛋白质经固有途径而发生一连串凝血反应。
当前使用的透析膜致血栓性小，经过一定的技术处理后还可应用不含肝素的透析。迄今并无合成的生物相容性膜比纤维素膜致血栓性小的明显证据。
2.补体激活：异体材料的非生物学表面通过不同的途径激活补体系统，该补体激活对评估透析膜的生物相容性有重要意义。特别令人感兴趣的并非是这类参数中组织发生的与补体激活相关的暂时性白细胞降低第一个生物相容性参数，而补体成分可直接或间接地最终引起多数肯定及推测的临床反应的发生。除可供游离的羟基团外，人工膜与补体系统无活性因子(因子1)或激活(因子B及D)相互作用亦起决定性作用。补体成分C32、C52或膜-发作-综合体在应用较新的铜氨纤维素膜时其有效发生率最明显，在改进型纤维素膜则明显少见。在透析实践中应用聚丙烯醛腈、聚酰胺及硫化物合成的高渗性膜时亦未见上升。应用合成膜补体水平特别低的原因不仅是其发生率小，而且基于该膜能吸附部分因子D及补体综合体，并且将其中相应的分子量物质清除至透析液。
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3.缓激肽的发生：在补体级联与凝血系统及激肽体系间存在紧密的相互作用，如非生物性表面呈负性荷载，则能激活Hagemann因子而通过激肽系统一连串激活诱发缓激肽的形成，正常方式缓激肽通过血管紧张素转换酶(ACE)分解为肽成分，这一反应可经ACE-阻滞剂而阻断，血循中缓激肽浓度明显上升。
循环白细胞的激活：补体激活及细胞与一定的透析膜(如聚甲基丙烯酸酯)非生物性表面的接触决定了外周循环白细胞的激活。由补体诱发的血非相容性反应的经典例证为在应用铜氨纤维膜透析早期发生的暂时性白细胞降低。在体外循环开始后2～15分钟可见白细胞约为其开始值的20%～40%，约2小时后白细胞数回升至透析前水平，比起始值高。该现象见于粒细胞及单核细胞，亦可见于少量的T-及B-淋巴细胞。这一明显的重返性白细胞降低的诱因首当补体系统的激活，表现为白细胞数降低及循环补体分解产物达最大值。除补体激活外，其它机制如钙信号、白细胞激活亦有可能。
粒细胞激活挤出的粘附分子以肺内作为第一个毛细血管床，但亦可在其它血管。除粘附分子挤出外，非生物相容性作用使粒细胞伴不同介质的释放，出现硬弹性蛋白酶、乳铁转递蛋白及髓过氧化酶的升高及诱导原子团，激活的单核细胞产生炎性介质如白细胞介素Ⅰ及肿瘤坏死因子。
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在异体物质与机体间的相互作用中，决定性步骤为激活白细胞与通过内皮的该细胞膜表面标志物。由此血细胞通过血管内皮是可能的，并通过局部炎性或毒性介质释放反应导致向血-非生物相容性的过渡。
通过透析液与细菌的接触诱发细胞分裂素：体外替代疗法投入使用以来，透析液的细菌污染可能使细菌成分进入血流一直是临床关注的原因。尽管广泛应用水预加工的透析装置使透析液污染的程度数据降低，并通过补充净化措施可制造透析液，但仍有可测知的不安全的致热原浓度，细菌通过透析膜的漏损时，革兰氏阴性菌可释放水溶性低分细菌成分，基于其很小(相对分子量<5 000道尔顿)，有能力完整通过透析膜。
除内毒素断片(LPS：脂多糖)外还有假单胞菌属分泌的毒素片段，粘附于高渗透性合成膜较大微孔的低分了量细菌成分的通透性并不一定比低渗透膜为高，研究表明，如在多硫化物及聚酰胺透析膜其粘附能力强或通透性比铜氨纤维素膜为小，当单靠补体因素诱导细胞分裂素不够时，可发生联合性第二次刺激，如LPS通过补体因素诱发细胞分裂素。
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体外肾脏替代治疗与患者生存期的关系
透析作用预测的主要目的为患者的生存期。由于肾衰竭肾替代治疗效果为综合性作用，主要由复合发病率及其它基础疾病并发症亦通过透析液处方剂量共同决定。
鉴于生物相容性对晚期肾衰竭研究公开发表的影响为综合性作用，于是将使用生物相容性膜及使用纤维素膜进行了比较，前者较后者的病死率轻微下降(从15%～20%降至9%～11%)或对该类病人的死亡率无影响，无数的共同存在的变化如患者的复合发病率、透析液处方剂量，不同程度的超滤膜的因素(高流量对低流量)、透析膜的重复使用等没有考虑在内。当各透析中心多中心研究结果相矛盾时，在不同的范围内进行组织比较研究有意义。不同的生物相容性膜的应用应有不同的存活率，但尚不能解释哪一种与生物相容性致死性并发症有关。
慢性透析治疗患者虽然使用铜氨纤维素膜，但较大透析剂量(每周3次，每次8小时)可使动脉血压结果正常，对存活率最有利。
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体外肾替代治疗的生物相容性及急性肾衰竭的病死率
许多前瞻性随机化研究及列组回顾性分析表明，仅除铜氨纤维外，其它高流量或低流量的透析膜可使疾病死亡率增高，该区别在需透析治疗的少尿性肾衰竭患者尤为显著。
患者死亡率过高可证实的原因有二：①蛋白炎症性介质及毒性基质可致灌流损伤加剧及急性肾衰竭时间延长和对其它器官系统的综合性作用所致。②长期持续体外肾替代治疗的必要性可有循环白细胞重复失活的后果，由此，尿毒症患者免疫活性增强及导致常发生致死性革兰氏阴性菌败血症。
其它数据相反表明铜氨纤维膜非生物相容性在急性肾衰竭患者不同的征象。未见以铜氨纤维素膜透析器或高流量聚酰胺透析器治疗能减少急性肾衰竭患者的病死率下降或透析时间的缩短。虽然当前对讨论相反的数据无争议，但生物相容性膜在预后判断中退居基础疾病及其并发症而处于第二位。
体外治疗的生物相容性及慢性肾衰竭患者病死率
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虽然体内、外研究均表明在纤维素性及合成透析膜间证实存有生物相容性的差别，但仅有个别的生物相容性体外肾替代治疗在急性或慢性长期透析患者可降低病死率的临床表现。生物非相容性反应与临床表现之间无明显相关。此不能通过缺乏临床综合征机制中生物相容性来解释，无疑有待通过前瞻性临床研究来证实。
对蛋白质降解的作用 普遍认为体外肾脏替代治疗的生物非相容性与蛋白质降解的关系重大。该设想基于应有低流量或高流量透析器时氨基酸(每次6～8g)或白蛋白(每次透析1～2g)的丢失，亦取决于蛋白酶及细胞分裂素释放作为非生物相容性肌蛋白分解增加。
肾残存功能的丧失 体外肾替代治疗时其残余肾功能的丧失比透析前及连续门诊腹膜透析明显要快，大多数患者人工肾治疗12～24个月后其残存利尿<500ml/24h。按CANUSA研究结果，残存肾功为慢性肾衰竭患者存活时间的一个界定因素，因其大小反映对解毒总量和自体容积改变的相互作用及电介质代谢状况。除通过体循环的应用使肾脏血液动力学发生改变外，超滤后系统性低血压无可争辨地使肾残余功能丧失。补体成分的发生及细胞的激活在头6个月内可视为与残存肾功能的丧失不相关。
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与透析相关的淀粉样变性 骨关节表现在β2-微球蛋白-淀粉样变性的发生在长期透析患者恢复时有一限制因素，β2-微球蛋白的潴留为与透析相关的淀粉样变性的前提。肾替代治疗虽然对β2-微球蛋白淀粉样变性完全无病因治疗作用，但人工肾个别成分对其临床表现的进展时间有作用。体外试验及临床观察表明，非生物相容性铜氨纤维素膜可促进β2-微球蛋白的合成与释放，长期应用此膜及含乙酸盐的透析液可提高循环血中的β2-微球蛋白的浓度。
较高的生物相容性透析膜对β2-微球蛋白的通透性大而致循环血中β2-微球蛋白浓度下降，故淀粉样变性临床表现的发生率较小，除使清除增加外，生物相容性合成膜还可使β2-微球蛋白的发生减少及转运改变。回顾性分析证实，虽则使用非生物相容性膜但透析液为微生物学超纯性者，则该长期并发症的临床表现发生率呈有意义下降。
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透析患者的致死性感染 感染为慢性透析患者的主要死亡原因，特别是在较年轻的患者。虽然试管内及体外许多研究表明应用铜氨纤维素膜作透析治疗患者缺乏粒细胞、单核细胞及T-细胞功能，但长期来仅有非生物相容性膜有感染增加倾向的个别报道。与回顾性及前瞻性列组研究相反，亦有不同的剂量，亦未考虑透析液的剂量及血管入口的类别。
肾替代疗法与急性过敏反应 体外肾替代疗法通过对异物的过敏反应对患者有生命危险。临床表现为轻型，亦可导致患者死亡。过敏性反应一般在肾替代治疗开始头30分钟(大多数在头10分钟内)，对灭菌气乙烯氧化物的变态反应为体外肾替代治疗急性过敏反应组织学意义的原因。以凹面透析器行血液透析患者对乙烯氧化物的急性过敏发生率为4/10万。此过敏反应经使用其它灭菌方法(r-消毒及蒸气消毒)予以避免。乙烯氧化物可经相应残气排出及预先对体循环的漂洗而使反应减少。
过敏性反应原型为在同时使用ACE阻滞剂时机体对AN69膜的反应。应用AN-69-膜及ACE阻滞剂为禁忌证。决定性的机制应为在血液透析的头几分钟释放的缓激肽在AN69-膜上，大多数患者缓激肽很快被灭活而无症状出现。
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未同时给予ACE阻滞剂时，亦可发生过敏性反应，此与患者个体激肽酶活性增强而致的激肽积累有关。除对乙烯氧化物的变态反应及对AN69-膜的过敏反应外，其它肾替代治疗体外循环成分亦可发生急性反应。急性反应的亚型称为B型疗发反应，其特征为胸及腰部疼痛。该综合征在以纤维素膜作血液透析的前几分钟内发生，可通过再次使用该透析器而避免。此外，急性反应可通过透析液内血液软管内出现的乙酸缓冲剂或残存甲醛在重新使用的透析中时发生。
腹膜透析的生物相容性
腹膜透析的主要问题是感染及超滤丧失，两者均部分通过非生理性透析液条件引起或促进。腹膜透析的技术经较新塑料及连接系统应用在近年来有了持续的改进，故每例患者每年腹膜炎的发生率下降。相反透析液的成分在近20年变化很小。当前商务提供的透析液可视为非生物相容性，其主要的非生理特征为：pH值较低、渗透性高及高的葡萄糖浓度。
腹膜透析的原理将液体反应从尿液排除的物质从血液排至腹腔。为此，每天需行4～5次，每次1.5～2.5l(可至500msoml/l)的透析液灌注入腹腔并留置约4小时后再更换新的透析液。为达超滤目的，透析液必需为高渗性，此可通过加入葡萄糖直至在透析液内浓度达4.25%为止，不仅透析液的高渗性而且葡萄糖的代谢作用可致腹膜细胞的结构及功能变化。
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新近研究表明，在腹腔内葡萄糖与蛋白质交换而形成的非酶性糖基化产物亦起重要作用。使用葡萄糖的缺点为通过高的葡萄糖吸率而导致的脂肪代谢障碍及肥胖的发生。
除高浓度葡萄糖外，较低的pH值(5.2～5.5)亦为透析液非生物相容性的原因。干热消毒法需要较低的pH，因只有在低于生理pH值时葡萄糖始可通过焦糖反应形成糖基化产物，通过该消毒法还产生毒性葡萄糖分解产物及乙醛。其腹膜细胞的生长及功能有抑制作用。为调整透析液的pH值以乳酸盐(40mmol/l)用作缓冲剂，能很快进入细胞而使细胞内pH值下降。用乳酸盐替代碳酸氢盐作为生理性缓冲剂迄今尚未纳入临床标准，基于碳酸氢盐可使与钙结合的潜伏期延长，故需使用双腔袋，一侧盛葡萄糖、钙及镁，另一侧盛碳酸氢缓冲剂。
腹膜透析液的生物相容性的试管内研究
对上述因素的确认大部分来自试管内研究的结果。在此首先对分离的原发网膜间皮细胞变形作用程度的条件及从细胞的完整性、增生及不同间皮的生化功能方面进行了研究，间皮下成纤维细胞及游离的单核细胞作为腹膜间的实质性成分并受环境因素的影响，故为与目的一致的研究。
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酸性pH值对细胞完整性及功能的毒性作用
pH值为5.2乳酸缓冲剂透析液对间皮细胞的增生及生存时间有负性作用。细胞的的pH值在4分钟后降至5.5，第一个降低为细胞内的ATP含量，5分钟后即可测得。30分钟潜伏期的乳酸钠透析液其pH为5.2及不同浓度的葡萄糖可使ATP含量比碳酸氢盐作缓冲剂的透析液要下降66%。另外的由pH所致的细胞毒性表现如细胞内LDH-释放减慢及谷胱甘肽含量降低，IL-6释放作为间皮细胞谷胱甘肽含量减少的参数可在激发后降至47%。中性pH值时则无刺激IL-6释放所致清除相应的抑制。同透析液对单核细胞有毒性一样，亦可见线粒体功能试验及ATP-及LDH-释放，表明多形核嗜中性粒细胞(PMN)完整性的损害，不同程度的葡萄糖浓度比之pH值的差别来其意义要小，单核细胞在酸性条件下其功能受损，在内毒素激活后基础的及IL-1β、β1l-6以及TNFα及LPS-刺激性释放减少，pH值中性化后IL-1β增加，相反，结构性TNT-α释放在葡萄糖浓度增高的透析液酸性环境中增加。吞噬细胞功能亦在酸性环境中减弱。
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葡萄糖及其渗透性的毒性作用 研究表明，间皮细胞的增生既可通过葡萄糖亦可通过与甘露醇时间-剂量相应地被抑制，葡萄糖及甘露醇浓度及长的潜伏期与CAPD的临床表现不相应。其它试验亦表明，仅30分钟与1.36%或3.86%的葡萄糖接触即可见增生有意义地抑制，与此相反IL-6释放在不同葡萄糖浓度在pH值呈中性时不发生变化。溢出物对透析液的不同程度的稀释可进一步证明IL-6释放在试管内减少。前列腺素E2的产生既可通过葡萄糖亦或另外增高的渗透性增加，间皮细胞的其它功能对增强过氧化物的产生及释放仅在4.25%葡萄糖液中可见，而在1.5%的葡萄糖液中则不能被证实。
伴随葡萄糖浓度增加至4.25%亦在其它渗透性潜在增加时在PMN可观察到诱导细胞自然死亡增多。同样，TNF-α及IL-6释放作为功能性参数通过葡萄糖浓度增高及其它渗透物质在稳定的中性pH时呈现有意义的抑制。对葡萄糖聚合物亦有类似的结果。吞噬功能在葡萄糖浓度为4.25%时亦被抑制，且含乳酸盐透液中比含碳酸氢盐透析液中呈有意义的降低。葡萄糖聚合物对吞噬功能的抑制比含葡萄糖1.36%的透析液强但比含3.86%葡萄糖的透析液为弱。葡萄糖聚合物的渗透性的提高可使其优点减少。
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灭菌法的毒性作用 不仅葡萄糖本身降解产物亦对间皮形态学及细胞厚度的变化有作用，特别是在干热消毒法时所产生的反应性及毒性产物及乙醛、甲基二乙酸、α-呋喃甲醛、乙二醛及5-羟基甲基乙二醛当其在腹膜透析液中浓度明显增高时，在试管内亦可见成纤维细胞增生的抑制。在均等条件下使用灭菌-滤过透析液时大吞噬细胞的潜伏期及激发导致与常规透析液相比其TNF-α释放较高的结果。但不能与碳酸氢盐缓冲的透析液比较，通过应用pH7.4及4.25%葡萄糖的灭菌消毒液对PMN可达较小的细菌自然死亡，该数据表明通过干热消毒法所致的葡萄糖降解产物的参与使生物相容性变小。一方面间皮的存活时间缩短，另一方面腹膜内白细胞抵御能力降低。
作为低pH值透析液的非生物相容性因子主要为干热消毒法及渗透性的提高，此时代谢的完整性及功能有影响。同样因素还抑制游离的单核细胞及导致腹膜抵抗力减弱。由此，其它普遍在试管内添加抗菌素或肝素均抑制增生，而丙酮酸则表现为一保护因子。作为腹膜其它成分的间皮下成纤维细胞亦受透析液影响并可能致纤维化。
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腹膜透析液的非生物相容性与临床结论
尽管在试管内试验证实透析液对培养的间皮细胞及巨噬细胞有细胞毒性作用，但对其各种试管内作用在临床上的重要意义则存有意见上的分歧。许多在试管内研究非生物相容性表现在透析液于腹腔中4小时的留置时间则表现为与生理学条件的平衡。pH值持续增高则腹腔内葡萄糖浓度由于腹膜转运吸收而下降，故试管内研究所得出的对细胞毒性及生物相容性仅部分适用于活体状态。
高葡萄糖浓度、葡萄糖降解产物、乳酸盐及较低pH值的综合作用可长期致腹膜结构及功能的损害。在透析开始1年后即常见腹膜增厚及纤维化伴部分间皮丧失。此变化与细菌性腹膜炎的发生无关，并可导致腹膜的清除率及超滤的降低，由此常产生治疗中断的后果。5年腹膜透析患者的研究表明腹膜功能丧失低于60%。
除间皮的直接损害及通过高浓度葡萄糖可致的间皮下结缔组织增多，在试管内亦可观察透析液对腹膜内免疫系统的个别成分的作用而导致腹膜功能的丧失。此外，经在试管证实的吞噬作用的损害及由腹膜内巨噬细胞细胞分裂素的释放单独经对腹腔2升透析液的灌注即可使残留的巨噬细胞及免疫系统的体液成分被稀释(IgG及补体)。
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腹膜透析液生物相容性改善的展望
探求改进腹膜透析液的生物相容性方法。首先是对当前市场上所出售的透析液中葡萄糖渗透性因子通过氨基酸或葡萄糖聚合物替代，含1%的氨基酸溶液的超滤功能及对小分子的清除率可与1.36%的葡萄糖液相比，当透析液在腹腔内留置时通过腹膜对氨基酸的转运吸收以防止及治疗营养不良。副作用按文献报道有代谢性酸中毒的发生，故含氨基酸溶液交换数限定每天1～2袋。
另一替代葡萄糖的为具有渗透作用物质即葡萄糖多聚合物Icodextrin,在1998年德国允许使用。含等渗浓度(7.5%)的Icodextrin其超滤功能基于葡萄糖聚合物的胶体渗透压作用。Icodextrin由不同链长(4->300葡萄糖单位)的单多糖构成，仅小量可被腹膜吸收，被吸收的部分通过淀粉酶在血循中分解为麦芽糖，导致血清麦芽糖浓度间歇性增高至正常的30倍。血清麦芽糖浓度的增高迄今的临床研究未见有副作用发生。
另一改善生物相容性的配方为碳酸氢盐取代乳酸盐作缓冲体系。对此，试管内研究表明，碳酸氢盐缓冲剂溶液与其葡萄糖浓度无关，且腹膜内巨噬细胞及间皮细胞的功能损害比之用乳酸盐缓冲液时明显为小。因碳酸氢盐可与钙剂形成综合体，故碳酸氢盐透析液需用多腔袋。按此原理，葡萄糖在酸性分隔腔(pH3.2)内，此外由此经干热消毒法在酸性环境下所产生的葡萄糖降解产物及乙醛少。在透析液灌注前将袋内各腔溶液混合而形成一中性的pH值，有关通过使用碳酸氢盐能否改善腹膜透析时透析液的生物相容性问题，将于投入临床使用数年后予以评价。
Internist，1999,40∶37-48, http://www.100md.com
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德国医学000119Biokompatibilität der Nierenersatztherapie
H.Schiffl, M.Fischereder, T.Sitter
(Nephrologisches Zentrum, Medizinische Klinik I, Klinikum Innenstadt der Universität, Ziemssenstr.1, D-80336 München, Germany)
肾替代疗法的临床应用使致死性显著的急性肾衰竭预后有决定性改善，慢性肾衰竭患者存活期明显延长。当前人工器官替代的材料及技术尚不完全具备人类肾脏所具备的全部功能，不诱发生物反应。
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生物相容性定义
生物相容性在专业词典中定义为“相互生命耐受性的质量”。肾替代疗法中生物相容性表现为血液或组织与异物接触时缺乏人类脏器的生物学反应。
肾替代疗法的物质被抗体视为异物而导致一系列高度综合性相互作用的反应发生，其与每次应用的方法及大小和患者状态相关，总体表现可从局部炎性反应直至系统性炎性反应。由此生物相容性交感趋同现象对该定义进行了修正及补充，在器官替代治疗的生物相容性指某一材料、器械，或系统不导致受体发生临床有意义反应的能力。生物相容性在体外肾替代治疗主要表现在生物学系统与透析液间具有最大接触面的透析膜。在腹膜透析则主要与透析液特别是其对腹膜及局部防御机制的作用。
体外肾替代治疗的生物相容性
生物不相容性的机制 人工肾的生物不相容性无孤立的征象表现，而是发生一连串，部分与其它机制相关的反应。在体外肾替代治疗时血液与非生物性表面接触，通过被污染透析液中热原进入血液而发生高度综合性相互作用。
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变态反应及毒性反应：为对消毒残气及重复加工透析液通过软化器转换或通过某机制诱发塑料微粒释放的反应。
血浆蛋白的转换：1.致血栓性：体外循环中，血液与非生物学表面接触导致一系列反应过程而最终引起凝血。一方面血小板经血流与透析膜化学成分及结构接触，一方面血浆蛋白在膜表面离析而诱发凝血，再经白细胞与单核细胞的相互间作用，伴随着在合成膜表面血栓的逐渐形成，血小板与蛋白质经固有途径而发生一连串凝血反应。
当前使用的透析膜致血栓性小，经过一定的技术处理后还可应用不含肝素的透析。迄今并无合成的生物相容性膜比纤维素膜致血栓性小的明显证据。
2.补体激活：异体材料的非生物学表面通过不同的途径激活补体系统，该补体激活对评估透析膜的生物相容性有重要意义。特别令人感兴趣的并非是这类参数中组织发生的与补体激活相关的暂时性白细胞降低第一个生物相容性参数，而补体成分可直接或间接地最终引起多数肯定及推测的临床反应的发生。除可供游离的羟基团外，人工膜与补体系统无活性因子(因子1)或激活(因子B及D)相互作用亦起决定性作用。补体成分C32、C52或膜-发作-综合体在应用较新的铜氨纤维素膜时其有效发生率最明显，在改进型纤维素膜则明显少见。在透析实践中应用聚丙烯醛腈、聚酰胺及硫化物合成的高渗性膜时亦未见上升。应用合成膜补体水平特别低的原因不仅是其发生率小，而且基于该膜能吸附部分因子D及补体综合体，并且将其中相应的分子量物质清除至透析液。
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3.缓激肽的发生：在补体级联与凝血系统及激肽体系间存在紧密的相互作用，如非生物性表面呈负性荷载，则能激活Hagemann因子而通过激肽系统一连串激活诱发缓激肽的形成，正常方式缓激肽通过血管紧张素转换酶(ACE)分解为肽成分，这一反应可经ACE-阻滞剂而阻断，血循中缓激肽浓度明显上升。
循环白细胞的激活：补体激活及细胞与一定的透析膜(如聚甲基丙烯酸酯)非生物性表面的接触决定了外周循环白细胞的激活。由补体诱发的血非相容性反应的经典例证为在应用铜氨纤维膜透析早期发生的暂时性白细胞降低。在体外循环开始后2～15分钟可见白细胞约为其开始值的20%～40%，约2小时后白细胞数回升至透析前水平，比起始值高。该现象见于粒细胞及单核细胞，亦可见于少量的T-及B-淋巴细胞。这一明显的重返性白细胞降低的诱因首当补体系统的激活，表现为白细胞数降低及循环补体分解产物达最大值。除补体激活外，其它机制如钙信号、白细胞激活亦有可能。
粒细胞激活挤出的粘附分子以肺内作为第一个毛细血管床，但亦可在其它血管。除粘附分子挤出外，非生物相容性作用使粒细胞伴不同介质的释放，出现硬弹性蛋白酶、乳铁转递蛋白及髓过氧化酶的升高及诱导原子团，激活的单核细胞产生炎性介质如白细胞介素Ⅰ及肿瘤坏死因子。
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在异体物质与机体间的相互作用中，决定性步骤为激活白细胞与通过内皮的该细胞膜表面标志物。由此血细胞通过血管内皮是可能的，并通过局部炎性或毒性介质释放反应导致向血-非生物相容性的过渡。
通过透析液与细菌的接触诱发细胞分裂素：体外替代疗法投入使用以来，透析液的细菌污染可能使细菌成分进入血流一直是临床关注的原因。尽管广泛应用水预加工的透析装置使透析液污染的程度数据降低，并通过补充净化措施可制造透析液，但仍有可测知的不安全的致热原浓度，细菌通过透析膜的漏损时，革兰氏阴性菌可释放水溶性低分细菌成分，基于其很小(相对分子量<5 000道尔顿)，有能力完整通过透析膜。
除内毒素断片(LPS：脂多糖)外还有假单胞菌属分泌的毒素片段，粘附于高渗透性合成膜较大微孔的低分了量细菌成分的通透性并不一定比低渗透膜为高，研究表明，如在多硫化物及聚酰胺透析膜其粘附能力强或通透性比铜氨纤维素膜为小，当单靠补体因素诱导细胞分裂素不够时，可发生联合性第二次刺激，如LPS通过补体因素诱发细胞分裂素。
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体外肾脏替代治疗与患者生存期的关系
透析作用预测的主要目的为患者的生存期。由于肾衰竭肾替代治疗效果为综合性作用，主要由复合发病率及其它基础疾病并发症亦通过透析液处方剂量共同决定。
鉴于生物相容性对晚期肾衰竭研究公开发表的影响为综合性作用，于是将使用生物相容性膜及使用纤维素膜进行了比较，前者较后者的病死率轻微下降(从15%～20%降至9%～11%)或对该类病人的死亡率无影响，无数的共同存在的变化如患者的复合发病率、透析液处方剂量，不同程度的超滤膜的因素(高流量对低流量)、透析膜的重复使用等没有考虑在内。当各透析中心多中心研究结果相矛盾时，在不同的范围内进行组织比较研究有意义。不同的生物相容性膜的应用应有不同的存活率，但尚不能解释哪一种与生物相容性致死性并发症有关。
慢性透析治疗患者虽然使用铜氨纤维素膜，但较大透析剂量(每周3次，每次8小时)可使动脉血压结果正常，对存活率最有利。
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体外肾替代治疗的生物相容性及急性肾衰竭的病死率
许多前瞻性随机化研究及列组回顾性分析表明，仅除铜氨纤维外，其它高流量或低流量的透析膜可使疾病死亡率增高，该区别在需透析治疗的少尿性肾衰竭患者尤为显著。
患者死亡率过高可证实的原因有二：①蛋白炎症性介质及毒性基质可致灌流损伤加剧及急性肾衰竭时间延长和对其它器官系统的综合性作用所致。②长期持续体外肾替代治疗的必要性可有循环白细胞重复失活的后果，由此，尿毒症患者免疫活性增强及导致常发生致死性革兰氏阴性菌败血症。
其它数据相反表明铜氨纤维膜非生物相容性在急性肾衰竭患者不同的征象。未见以铜氨纤维素膜透析器或高流量聚酰胺透析器治疗能减少急性肾衰竭患者的病死率下降或透析时间的缩短。虽然当前对讨论相反的数据无争议，但生物相容性膜在预后判断中退居基础疾病及其并发症而处于第二位。
体外治疗的生物相容性及慢性肾衰竭患者病死率
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虽然体内、外研究均表明在纤维素性及合成透析膜间证实存有生物相容性的差别，但仅有个别的生物相容性体外肾替代治疗在急性或慢性长期透析患者可降低病死率的临床表现。生物非相容性反应与临床表现之间无明显相关。此不能通过缺乏临床综合征机制中生物相容性来解释，无疑有待通过前瞻性临床研究来证实。
对蛋白质降解的作用 普遍认为体外肾脏替代治疗的生物非相容性与蛋白质降解的关系重大。该设想基于应有低流量或高流量透析器时氨基酸(每次6～8g)或白蛋白(每次透析1～2g)的丢失，亦取决于蛋白酶及细胞分裂素释放作为非生物相容性肌蛋白分解增加。
肾残存功能的丧失 体外肾替代治疗时其残余肾功能的丧失比透析前及连续门诊腹膜透析明显要快，大多数患者人工肾治疗12～24个月后其残存利尿<500ml/24h。按CANUSA研究结果，残存肾功为慢性肾衰竭患者存活时间的一个界定因素，因其大小反映对解毒总量和自体容积改变的相互作用及电介质代谢状况。除通过体循环的应用使肾脏血液动力学发生改变外，超滤后系统性低血压无可争辨地使肾残余功能丧失。补体成分的发生及细胞的激活在头6个月内可视为与残存肾功能的丧失不相关。
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与透析相关的淀粉样变性 骨关节表现在β2-微球蛋白-淀粉样变性的发生在长期透析患者恢复时有一限制因素，β2-微球蛋白的潴留为与透析相关的淀粉样变性的前提。肾替代治疗虽然对β2-微球蛋白淀粉样变性完全无病因治疗作用，但人工肾个别成分对其临床表现的进展时间有作用。体外试验及临床观察表明，非生物相容性铜氨纤维素膜可促进β2-微球蛋白的合成与释放，长期应用此膜及含乙酸盐的透析液可提高循环血中的β2-微球蛋白的浓度。
较高的生物相容性透析膜对β2-微球蛋白的通透性大而致循环血中β2-微球蛋白浓度下降，故淀粉样变性临床表现的发生率较小，除使清除增加外，生物相容性合成膜还可使β2-微球蛋白的发生减少及转运改变。回顾性分析证实，虽则使用非生物相容性膜但透析液为微生物学超纯性者，则该长期并发症的临床表现发生率呈有意义下降。
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透析患者的致死性感染 感染为慢性透析患者的主要死亡原因，特别是在较年轻的患者。虽然试管内及体外许多研究表明应用铜氨纤维素膜作透析治疗患者缺乏粒细胞、单核细胞及T-细胞功能，但长期来仅有非生物相容性膜有感染增加倾向的个别报道。与回顾性及前瞻性列组研究相反，亦有不同的剂量，亦未考虑透析液的剂量及血管入口的类别。
肾替代疗法与急性过敏反应 体外肾替代疗法通过对异物的过敏反应对患者有生命危险。临床表现为轻型，亦可导致患者死亡。过敏性反应一般在肾替代治疗开始头30分钟(大多数在头10分钟内)，对灭菌气乙烯氧化物的变态反应为体外肾替代治疗急性过敏反应组织学意义的原因。以凹面透析器行血液透析患者对乙烯氧化物的急性过敏发生率为4/10万。此过敏反应经使用其它灭菌方法(r-消毒及蒸气消毒)予以避免。乙烯氧化物可经相应残气排出及预先对体循环的漂洗而使反应减少。
过敏性反应原型为在同时使用ACE阻滞剂时机体对AN69膜的反应。应用AN-69-膜及ACE阻滞剂为禁忌证。决定性的机制应为在血液透析的头几分钟释放的缓激肽在AN69-膜上，大多数患者缓激肽很快被灭活而无症状出现。
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未同时给予ACE阻滞剂时，亦可发生过敏性反应，此与患者个体激肽酶活性增强而致的激肽积累有关。除对乙烯氧化物的变态反应及对AN69-膜的过敏反应外，其它肾替代治疗体外循环成分亦可发生急性反应。急性反应的亚型称为B型疗发反应，其特征为胸及腰部疼痛。该综合征在以纤维素膜作血液透析的前几分钟内发生，可通过再次使用该透析器而避免。此外，急性反应可通过透析液内血液软管内出现的乙酸缓冲剂或残存甲醛在重新使用的透析中时发生。
腹膜透析的生物相容性
腹膜透析的主要问题是感染及超滤丧失，两者均部分通过非生理性透析液条件引起或促进。腹膜透析的技术经较新塑料及连接系统应用在近年来有了持续的改进，故每例患者每年腹膜炎的发生率下降。相反透析液的成分在近20年变化很小。当前商务提供的透析液可视为非生物相容性，其主要的非生理特征为：pH值较低、渗透性高及高的葡萄糖浓度。
腹膜透析的原理将液体反应从尿液排除的物质从血液排至腹腔。为此，每天需行4～5次，每次1.5～2.5l(可至500msoml/l)的透析液灌注入腹腔并留置约4小时后再更换新的透析液。为达超滤目的，透析液必需为高渗性，此可通过加入葡萄糖直至在透析液内浓度达4.25%为止，不仅透析液的高渗性而且葡萄糖的代谢作用可致腹膜细胞的结构及功能变化。
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新近研究表明，在腹腔内葡萄糖与蛋白质交换而形成的非酶性糖基化产物亦起重要作用。使用葡萄糖的缺点为通过高的葡萄糖吸率而导致的脂肪代谢障碍及肥胖的发生。
除高浓度葡萄糖外，较低的pH值(5.2～5.5)亦为透析液非生物相容性的原因。干热消毒法需要较低的pH，因只有在低于生理pH值时葡萄糖始可通过焦糖反应形成糖基化产物，通过该消毒法还产生毒性葡萄糖分解产物及乙醛。其腹膜细胞的生长及功能有抑制作用。为调整透析液的pH值以乳酸盐(40mmol/l)用作缓冲剂，能很快进入细胞而使细胞内pH值下降。用乳酸盐替代碳酸氢盐作为生理性缓冲剂迄今尚未纳入临床标准，基于碳酸氢盐可使与钙结合的潜伏期延长，故需使用双腔袋，一侧盛葡萄糖、钙及镁，另一侧盛碳酸氢缓冲剂。
腹膜透析液的生物相容性的试管内研究
对上述因素的确认大部分来自试管内研究的结果。在此首先对分离的原发网膜间皮细胞变形作用程度的条件及从细胞的完整性、增生及不同间皮的生化功能方面进行了研究，间皮下成纤维细胞及游离的单核细胞作为腹膜间的实质性成分并受环境因素的影响，故为与目的一致的研究。
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酸性pH值对细胞完整性及功能的毒性作用
pH值为5.2乳酸缓冲剂透析液对间皮细胞的增生及生存时间有负性作用。细胞的的pH值在4分钟后降至5.5，第一个降低为细胞内的ATP含量，5分钟后即可测得。30分钟潜伏期的乳酸钠透析液其pH为5.2及不同浓度的葡萄糖可使ATP含量比碳酸氢盐作缓冲剂的透析液要下降66%。另外的由pH所致的细胞毒性表现如细胞内LDH-释放减慢及谷胱甘肽含量降低，IL-6释放作为间皮细胞谷胱甘肽含量减少的参数可在激发后降至47%。中性pH值时则无刺激IL-6释放所致清除相应的抑制。同透析液对单核细胞有毒性一样，亦可见线粒体功能试验及ATP-及LDH-释放，表明多形核嗜中性粒细胞(PMN)完整性的损害，不同程度的葡萄糖浓度比之pH值的差别来其意义要小，单核细胞在酸性条件下其功能受损，在内毒素激活后基础的及IL-1β、β1l-6以及TNFα及LPS-刺激性释放减少，pH值中性化后IL-1β增加，相反，结构性TNT-α释放在葡萄糖浓度增高的透析液酸性环境中增加。吞噬细胞功能亦在酸性环境中减弱。
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葡萄糖及其渗透性的毒性作用 研究表明，间皮细胞的增生既可通过葡萄糖亦可通过与甘露醇时间-剂量相应地被抑制，葡萄糖及甘露醇浓度及长的潜伏期与CAPD的临床表现不相应。其它试验亦表明，仅30分钟与1.36%或3.86%的葡萄糖接触即可见增生有意义地抑制，与此相反IL-6释放在不同葡萄糖浓度在pH值呈中性时不发生变化。溢出物对透析液的不同程度的稀释可进一步证明IL-6释放在试管内减少。前列腺素E2的产生既可通过葡萄糖亦或另外增高的渗透性增加，间皮细胞的其它功能对增强过氧化物的产生及释放仅在4.25%葡萄糖液中可见，而在1.5%的葡萄糖液中则不能被证实。
伴随葡萄糖浓度增加至4.25%亦在其它渗透性潜在增加时在PMN可观察到诱导细胞自然死亡增多。同样，TNF-α及IL-6释放作为功能性参数通过葡萄糖浓度增高及其它渗透物质在稳定的中性pH时呈现有意义的抑制。对葡萄糖聚合物亦有类似的结果。吞噬功能在葡萄糖浓度为4.25%时亦被抑制，且含乳酸盐透液中比含碳酸氢盐透析液中呈有意义的降低。葡萄糖聚合物对吞噬功能的抑制比含葡萄糖1.36%的透析液强但比含3.86%葡萄糖的透析液为弱。葡萄糖聚合物的渗透性的提高可使其优点减少。
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灭菌法的毒性作用 不仅葡萄糖本身降解产物亦对间皮形态学及细胞厚度的变化有作用，特别是在干热消毒法时所产生的反应性及毒性产物及乙醛、甲基二乙酸、α-呋喃甲醛、乙二醛及5-羟基甲基乙二醛当其在腹膜透析液中浓度明显增高时，在试管内亦可见成纤维细胞增生的抑制。在均等条件下使用灭菌-滤过透析液时大吞噬细胞的潜伏期及激发导致与常规透析液相比其TNF-α释放较高的结果。但不能与碳酸氢盐缓冲的透析液比较，通过应用pH7.4及4.25%葡萄糖的灭菌消毒液对PMN可达较小的细菌自然死亡，该数据表明通过干热消毒法所致的葡萄糖降解产物的参与使生物相容性变小。一方面间皮的存活时间缩短，另一方面腹膜内白细胞抵御能力降低。
作为低pH值透析液的非生物相容性因子主要为干热消毒法及渗透性的提高，此时代谢的完整性及功能有影响。同样因素还抑制游离的单核细胞及导致腹膜抵抗力减弱。由此，其它普遍在试管内添加抗菌素或肝素均抑制增生，而丙酮酸则表现为一保护因子。作为腹膜其它成分的间皮下成纤维细胞亦受透析液影响并可能致纤维化。
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腹膜透析液的非生物相容性与临床结论
尽管在试管内试验证实透析液对培养的间皮细胞及巨噬细胞有细胞毒性作用，但对其各种试管内作用在临床上的重要意义则存有意见上的分歧。许多在试管内研究非生物相容性表现在透析液于腹腔中4小时的留置时间则表现为与生理学条件的平衡。pH值持续增高则腹腔内葡萄糖浓度由于腹膜转运吸收而下降，故试管内研究所得出的对细胞毒性及生物相容性仅部分适用于活体状态。
高葡萄糖浓度、葡萄糖降解产物、乳酸盐及较低pH值的综合作用可长期致腹膜结构及功能的损害。在透析开始1年后即常见腹膜增厚及纤维化伴部分间皮丧失。此变化与细菌性腹膜炎的发生无关，并可导致腹膜的清除率及超滤的降低，由此常产生治疗中断的后果。5年腹膜透析患者的研究表明腹膜功能丧失低于60%。
除间皮的直接损害及通过高浓度葡萄糖可致的间皮下结缔组织增多，在试管内亦可观察透析液对腹膜内免疫系统的个别成分的作用而导致腹膜功能的丧失。此外，经在试管证实的吞噬作用的损害及由腹膜内巨噬细胞细胞分裂素的释放单独经对腹腔2升透析液的灌注即可使残留的巨噬细胞及免疫系统的体液成分被稀释(IgG及补体)。
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腹膜透析液生物相容性改善的展望
探求改进腹膜透析液的生物相容性方法。首先是对当前市场上所出售的透析液中葡萄糖渗透性因子通过氨基酸或葡萄糖聚合物替代，含1%的氨基酸溶液的超滤功能及对小分子的清除率可与1.36%的葡萄糖液相比，当透析液在腹腔内留置时通过腹膜对氨基酸的转运吸收以防止及治疗营养不良。副作用按文献报道有代谢性酸中毒的发生，故含氨基酸溶液交换数限定每天1～2袋。
另一替代葡萄糖的为具有渗透作用物质即葡萄糖多聚合物Icodextrin,在1998年德国允许使用。含等渗浓度(7.5%)的Icodextrin其超滤功能基于葡萄糖聚合物的胶体渗透压作用。Icodextrin由不同链长(4->300葡萄糖单位)的单多糖构成，仅小量可被腹膜吸收，被吸收的部分通过淀粉酶在血循中分解为麦芽糖，导致血清麦芽糖浓度间歇性增高至正常的30倍。血清麦芽糖浓度的增高迄今的临床研究未见有副作用发生。
另一改善生物相容性的配方为碳酸氢盐取代乳酸盐作缓冲体系。对此，试管内研究表明，碳酸氢盐缓冲剂溶液与其葡萄糖浓度无关，且腹膜内巨噬细胞及间皮细胞的功能损害比之用乳酸盐缓冲液时明显为小。因碳酸氢盐可与钙剂形成综合体，故碳酸氢盐透析液需用多腔袋。按此原理，葡萄糖在酸性分隔腔(pH3.2)内，此外由此经干热消毒法在酸性环境下所产生的葡萄糖降解产物及乙醛少。在透析液灌注前将袋内各腔溶液混合而形成一中性的pH值，有关通过使用碳酸氢盐能否改善腹膜透析时透析液的生物相容性问题，将于投入临床使用数年后予以评价。
Internist，1999,40∶37-48, http://www.100md.com